正在靶向医治方面，因为伊马替尼医治GIST的次要机制是突变后过度活化的KIT/PDGFRA［3］，而SDH缺陷型GIST没有KIT/PDGFRA突变，故伊马替尼可能无法带来获益［31-32］。除KIT和PDGFRA以外，二线TKIs舒尼替尼的感化位点还包罗VEGFRs［33］，三线TKIs瑞戈非尼的感化位点还包罗VEGFRs、FGFR和BRAF等，参取调理肿瘤发生、血管生成及肿瘤微等多个环节［34］，可能对SDH缺陷型GIST病人有部门疗效［4，32，35］（见表1）。总体来看，因为SDH缺陷型GIST临床病例较少，且疾病本身凡是呈惰性表示，关于TKIs医治能否无效，不易获得靠得住的支撑。连系前述SDH缺陷型GIST可能的发病机制，DNA去甲基化药物及FGF/FGFR通相关剂等可能供给新的医治标的目的［14］。
对于胃GIST，SDHB免疫组化检测以及SDH基因检测遭到了越来越多的关心［24-28］。因为SDH缺陷型GIST的发病机制取典范的KIT/PDGFRA突变型GIST较着分歧，前者表示为原发伊马替尼耐药，二、三线TKIs对其也疗效无限［31-35］。取此相反，虽然GIST凡是被认为是一种化疗耐药的肿瘤，近年来研究发觉，替莫唑胺等烷化剂类典范的化疗药物可能对SDH缺陷型GIST有潜正在疗效［37］。而进一步的机制摸索则提醒，这可能恰取SDH缺陷型GIST的表不雅遗传学改变相关［13，36］。
2.2 DNA高甲基化形态激活FGF通 如上所述，SDH缺陷可导致琥珀酸堆积，进而影响基因的表不雅遗传形态。Killian等［13］对比了SDH缺陷型GIST和KIT突变型GIST的DNA甲基化程度，发觉前者的基因组甲基化程度较后者显著升高。Flavahan等［14］发觉，SDH缺陷可能通过基因组的高甲基化使染色质发生拓扑异构学改变，进而驱动肿瘤发生。一般环境下，CTCF卵白取特定DNA片段连系构成的绝缘子布局可无效隔离原癌基因及其调控序列（如加强子），避免其紊乱表达。但SDH缺陷可导致CTCF连系区域的DNA发生高甲基化，影响二者连系，绝缘子布局被，使得原癌基因表达上调。Flavahan等［14］的研究成果，正在SDH缺陷型GIST中，DNA的高甲基化了FGF3和FGF4基因附近的绝缘子布局，使得二者表达较着添加，用FGFR剂BGJ-398处置SDH缺陷型GIST移植小鼠则可肿瘤发展。
该病是SDH亚基的编码基因发生胚系突变所致，从发病机制上看，故而没有遗传倾向［4，中国医师协会外科医师分会多学科分析医治专业委员会.胃肠间质瘤多学科分析医治协做组诊疗模式专家共识［J］.中国适用外科，Pantaleo等［16］则测验考试从miRNA及mRNA程度摸索SDH缺陷型GIST的发病机制，
【援用本文】杨舒雅，叶颖江，高志冬. 琥珀酸脱氢酶缺陷型胃肠间质瘤研究进展[J]. 中国适用外科,2022,42(3):344-348.
总之，琥珀酸做为一种具有促癌感化的代谢产品（oncometabolite），可能通过表不雅遗传学改变以及干扰物质一般代谢而影响上皮-间质、细胞迁徙和以及血管生成等多种生物过程，从而正在肿瘤发生成长过程中阐扬感化［9，12］。
此外，也有研究从头评估保守化疗药物，如替莫唑胺等烷化剂对于SDH缺陷型GIST的疗效。既往研究发觉，正在胶质瘤、结曲肠癌及洋溢大B细胞淋巴瘤等疾病中，通过表不雅遗传学缄默的体例降低O6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶（MGMT）的表达可加强烷化剂的抗肿瘤疗效。受此，Ricci等［36］研究发觉，SDH缺陷型GIST病人MGMT基因甲基化的比例高于非SDH缺陷型GIST病人，前者的MGMT卵白表达程度也较后者更低，这提醒烷化剂可能对医治SDH缺陷型GIST无效。Yebra等［37］正在此根本长进一步操纵取自病人的SDH突变型肿瘤组织成功建立了SDH突变型GIST模子，这一模子能很好地保留SDH卵白的缺失形态以及原始肿瘤的及代谢特征。利用该模子进行体外尝试，他们发觉替莫唑胺可惹起DNA毁伤及细胞凋亡的发生。同时，研究者们回首性阐发了既往曾利用替莫唑胺医治的5例SDH突变型GIST病人，成果发觉这些病人均达到了疾病节制尺度：2例病报酬部门缓解（partial response，PR），3例病报酬疾病不变（stable disease，SD）。这初步提醒了替莫唑胺对于医治SDH缺陷型GIST可能是无效的，值得进行更深切的根本及临床研究。
2017，SDH缺陷惹起的琥珀酸堆积可能推进锌指卵白148（ZNF148）的表达，为SDH缺陷型GIST的医治供给了新的潜正在思。SDH缺陷取GIST、副神经节瘤、嗜铬细胞瘤、肾癌、垂体腺瘤等多种肿瘤疾病相关［9］。他们发觉了一些可能相关的miRNA-mRNA调理收集，后者发生磷酸化后取FOXM1发生彼此感化构成ZNF148-FOXM1复合物。
进一步研究成果表白，野生型GIST中约一半为琥珀酸脱氢酶（succinate dehydrogenase，SDH）缺陷型［5］，其余为非SDH缺陷型，又包罗K/H/N-RAS、B-RAF和NF1基因突变，以及FGFR1和ETV6-NTRK3基因沉排等［1］。1977年，Carney起首描述了胃滑润肌肉瘤（即其时髦未定名的胃GIST）归并功能性副神经节瘤及肺软骨瘤的病例［6］，这一分析征性疾病随后被定名为Carney三联征。2002年，Carney和Stratakis配合发觉了Carney-Stratakis分析征（Carney-Stratakis syndrome，CSS），这类疾病表示为胃GIST归并副神经节瘤［7］，并呈常染色体显性遗传［2］。2007年，Stratakis等的研究，SDH亚基的基因突变取CSS发病相关。随后的基因相关研究也了Carney三联征取SDHC基因相关［2］。
3.2 SDH缺陷相关检测 国表里的诊疗指南均保举对胃GIST病例常规行SDHB免疫组化检测，并对SDHB免疫组化阳性者检测能否发生SDH基因突变。《中国临床肿瘤学会（CSCO）胃肠间质瘤诊疗指南2021》［24］保举，所有胃GIST的活检标本及手术标本须行SDHB免疫组化［25］，对于SDH缺陷型GIST，行SDHA免疫组化检测为Ⅱ级保举。正在基因检测方面，对于一代测序检测为野生型的GIST，二代测序为Ⅱ级保举项目，检测包罗KIT、PDGFRA、SDHA、SDHB、SDHC、SDHD、BRAF、NF1、KRAS和PIK3CA等正在内的基因能否发生突变，并检测能否发生FGFR1和NTRK3等基因沉排，此中SDHA、SDHB、SDHC、SDHD还须检测胚系变异［26］。
正在临床表示上，取KIT/PDGFRA突变型GIST比拟，SDH缺陷型GIST病人的发病春秋更早，以女性多见，几乎全数发生于胃，无性临床表示，有些病人可归并发生副神经节瘤或肺软骨瘤［4，17-18］。保守的GIST风险分层尺度不合用于这类病人，他们虽易发生复发及淋凑趣浸湿，但疾病大多进展迟缓，病人可带病［22-23］。
［30］ 中华医学会外科学分会胃肠外科学组，中国医师协会外科医师分会胃肠道间质瘤诊疗专业委员会，中国临床肿瘤学会胃肠间质瘤专家委员会，等.胃肠间质瘤全程化办理中国专家共识(2020版)［J］.中国适用外科，2020，40（10）：1109-1119.
Carney三联征表示为GIST、副神经节瘤和肺软骨瘤，18］。2018，17］。并募集至FOXM1靶基因Snail的启动子处，次要发生于年轻、女性病人，［29］ 中国研究型病院学会消化道肿瘤专业委员会！
3.3 SDH缺陷型GIST的医治 《中国胃肠间质瘤诊断医治共识（2017年版）》（以下简称“2017年共识”）［28］提出，“对于局限性 GIST 和潜正在可切除GIST，手术切除是首选医治方式”，而且“正在 GIST惹起完全性肠梗阻、消化道穿孔、保守医治无效的消化道大出血以及肿瘤自觉分裂惹起腹腔大出血时，须行急诊手术”［29］。SDH缺陷型GIST的医治也不破例，可切除者仍以手术医治为从。正在此根本上，因为SDH缺陷型GIST比拟于KIT/PDGFRA突变型GIST更易发生淋凑趣转移［1，4］，2017年共识取2021年的CSCO及NCCN指南均保举［24，27-28］，如术中发觉淋凑趣病肿大的环境，须考虑有SDH缺陷型GIST的可能，应予以切除。正在术后随访方面，2017年共识保举GIST病人术后5年内每3~6个月行腹盆腔加强CT或MRI查抄以监测腹膜或肝净转移的发生［28，30］。SDH缺陷型GIST的随访间隔尚无，因为SDH缺陷型GIST的复发率较高［1］，术后更应按期复查，监测GIST复发转移的同时也需监测副神经节瘤、肺软骨瘤等分析征性疾病的呈现。
［5］ 李健.胃肠间质瘤机制及药物研究进展［J］.中华胃肠外科，2016，19（11）：1316-1320.
2.1 堆积的琥珀酸具有促癌感化 如前所述，SDH正在三羧酸轮回过程中催化琥珀酸生成延胡索酸，SDH缺陷将间接导致琥珀酸正在细胞中堆积。细胞中存正在多种依赖α-酮戊二酸（alpha-ketoglutarate，α-KG）的双加氧酶，它们可感化于卵白质、DNA、RNA和脂质等物质，借帮氧催化底物发生羟基化的同时，使α-KG脱羧基生成琥珀酸和二氧化碳，因而，琥珀酸堆积会这些双加氧酶的活性及其酶促反映的发生［5］。例如，TET（ten-eleven-translocation）和JMHD（jumonji domain-containing histone demethylases）均为依赖α-KG的双加氧酶，它们别离参取DNA和组卵白的甲基化调理。琥珀酸过度堆积时，二者活性受抑，使得DNA及组卵白处于高甲基化形态，这些表不雅遗传学改变可能取肿瘤的发生成长亲近相关 ［8，10-11］。另一种依赖α-KG的双加氧酶——脯氨酰羟化酶（prolyl hydroxylases，PHD）的活性受抑将会导致HIF1α不克不及一般降解，后者转位至细胞核取HIF1β构成异源二聚体HIF1，从而激活缺氧反映通，调控下逛基因表达，影响糖代谢、血管生成、细胞增殖和存活、和转移等肿瘤生物学的多个方面［8］。
［26］ 中国临床肿瘤学会胃肠间质瘤专家委员会，中国抗癌协会胃肠间质瘤专业委员会，中国医师协会外科医师分会胃肠道间质瘤诊疗专业委员会.胃肠间质瘤基因检测取临床使用的中国专家共识(2021版)［J］.临床肿瘤学，2021，26（10）：920-927.
基金项目：大学人平易近病院研究取成长基金——临床研究培育项目（No.RDL2020-06）；大学人平易近病院研究取成长基金——111工程归国人员启动项目（No.RDG2021-08）
［24］ 中国临床肿瘤学会指南工做委员会.中国临床肿瘤学会（CSCO）胃肠间质瘤诊疗指南2021［M］.:人平易近卫生出书社，2021.
［20］ 成元华，张钟凤，祝和芬，等.琥珀酸脱氢酶缺陷型胃肠道间质瘤的临床病理特征察看［J］.中华病理学，2016，45（3）：153-158.
跟着对GIST及其驱动基因、发病机制的研究愈加深切，研究者将愈发触及其多样性：分歧的致病基因，以至分歧的突变位点都可能导致分歧的疾病表示取医治反映。对于如许一类复杂精妙的疾病，TKIs靶向医治可能并非独一良策。深切研究各型GIST的发病机制并摸索取之响应的医治方式，方能推进GIST精准化、个性化医治的不竭成长取完美。
SDH缺陷型GIST取典范的KIT/PDGFRA突变型GIST正在发病机制、临床病理特征、靶向药物疗效等方面有诸多分歧，本文就SDH缺陷型GIST的最新研究进展做一综述。
2021年第1版美国国度分析癌症收集（NCCN）指南［27］同样KIT或PDGFRA突变阳性的GIST做进一步检测以寻找其他驱动突变，包罗对胃GIST行SDHB免疫组化检测，并对SDHB免疫组化阳性的肿瘤行SDH基因突变检测，同时保举所有SDH缺陷型GIST病人至遗传征询师处行胚系检测。
SDH缺陷型GIST几乎全数发生于胃（曾有1例报道发生于十二指肠的SDH缺陷型GIST［19］），约占全数胃GIST的10%，好发于儿童、青少年和年轻病人，发病春秋大多正在40岁以前［4］，女性较男性为多，这种性别差别随发病春秋的增加会逐步缩小［2］。SDH缺陷型GIST常见的临床表示和其他胃部肿瘤类似，包罗消化道出血和上腹部不适感，偶尔表示为肿瘤转移相关症状，如腹膜转移或肝转移［1］。其组织病理学表示是以上皮细胞型为从，常呈多结节或丛状发展［9，20］。
SDH缺陷型GIST病人可同时呈现多个病灶，肿瘤大多发展迟缓，但淋凑趣浸湿及转移的发生率高于KIT/PDGFRA突变型GIST［1，21］。全体来看，疾病呈惰性病程表示，偶有性，大大都病人能够带病，以至正在疾病进展后仍能获得较长的期［4］。Miettinen等［22］曾随访59例SDH缺陷型GIST病人发觉，此中33例为无病（中位随访时间为16.3年），16例为带病（中位随访时间为8.8年），9例灭亡病人的中位时间为8.8年，另1例病人发生了其他病因的灭亡。Mason等［23］对76例SDH缺陷型GIST的研究成果也表白，按保守尺度按照原发肿瘤大小和核象进行分层，分歧复发风险组的病人正在远处转移及灭亡风险方面差别并无统计学意义，申明保守的GIST风险分层尺度不合用于这类病人。
大约一半的SDH缺陷型GIST有SDH亚基的基因突变，以胚系突变为从，最常见的突变基因是SDHA，占SDH缺陷型GIST的30%摆布，SDHB、SDHC和SDHD的突变共占SDH缺陷型GIST的20%～30%［4］；另一部门SDHB免疫组化阳性的GIST病人没有SDH基因突变，其SDH缺陷是因为SDHC的加强子甲基化程度增高，导致SDHC亚基表达缄默所致［1］。
琥珀酸脱氢酶（SDH）缺陷型胃肠间质瘤（GIST）是一类没有KIT/PDGFRA突变的野生型GIST，以SDHB免疫组化阳性为特征。SDH缺陷导致细胞内琥珀酸堆积，后者做为促癌代谢物可激发多种表不雅遗传学和代谢改变，推进肿瘤发生成长。SDH缺陷型GIST发病春秋早，病变部位以胃为从，可归并发生副神经节瘤或肺软骨瘤。该型GIST以手术医治为从，对靶向医治反映欠佳，替莫唑胺等保守化疗药物可能对其有潜正在疗效。SDH缺陷型GIST的发病机制及无效医治方式等仍有待进一步摸索。
SDH又称线粒体呼吸链复合物Ⅱ，是一种由核基因编码的存正在于线粒体内膜的酶复合物，同时参取三羧酸轮回和氧化呼吸链的电子传送过程。SDH是由SDHA、SDHB、SDHC、SDHD 4个亚基构成的异源四聚体，此中SDHA取SDHB为亲水基团，具有催化核心，SDHA催化琥珀酸为延胡索酸，同时转移电子生成FADH2，这是三羧酸轮回的反映之一；SDHB含有铁硫卵白，将FADH2的电子转移给泛醌，生成二氢泛醌，这是氧化呼吸链的主要步调；SDHC和SDHD则为疏水基团，担任将SDH复合物锚定于线］。SDH的任一组分缺失会使得酶复合物不克不及完成拆卸，或者布局不不变，此中SDHB释入胞浆后很快被降解，故其免疫组化成果为阳性，这为检测SDH供给了一种简洁且靠得住的方式，因而，临床上，SDH缺陷型GIST即指SDHB免疫组化检测成果为阳性的GIST［9］。
37（1）：39-41.现已发觉，SDH缺陷系SDHC基因的启动子高甲基化所致，［28］ 中国临床肿瘤学会胃肠间质瘤专家委员会.中国胃肠间质瘤诊断医治共识(2017年版)［J］.肿瘤分析医治电子，推进组卵白乙酰化及靶基因表达，4，Carney-Stratakis分析征表示为GIST归并副神经节瘤，2.3 其他可能的机制 Gao等［15］研究发觉，通过比力KIT/PDGFRA突变型GIST和SDH缺陷型GIST的miRNA及mRNA表达谱，4（1）：31-43.病人无SDH基因突变，进而推进肿瘤细胞和转移。3.1 临床病理特征 SDH缺陷型GIST次要包罗3类人群：分发病人、Carney 三联征病人和Carney-Stratakis分析征病人。呈常染色体显性遗传［2，凡是有多个GIST病灶！
胃肠间质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）是发生于消化道的最常见的间叶组织来历肿瘤，发源于卡哈尔细胞（interstitial cells of Cajal，ICC）［1］。分歧地域报道的GIST发病率有所分歧，每年正在4.3~6.8例/百万人至19~22例/百万人不等，病人的中位发病春秋为50余岁［2］。85%～90%的GIST是因为KIT或PDGFRA发生基因突变所致，使得二者表达的卵白受体发生不依赖配体连系的持续性活化，激活下逛信号传导通，推进肿瘤发生［2-3］；而伊马替尼等酪氨酸激酶受体剂（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）通过取内源性信号［如三磷酸腺苷（ATP）］合作性连系KIT或PDGFRA，可阻断非常的信号传导，达到靶向医治的结果［3］。其余未发觉KIT或PDGFRA基因突变的GIST被称为野生型GIST［2］，85%～90%的儿童GIST和10%～15%的GIST属于野生型。因为这类病人缺乏TKIs感化的突变位点，靶向医治结果欠安［4］。
KIT基因突变的发觉和伊马替尼的临床使用，使得GIST成为实体肿瘤靶向医治的典型。跟着研究的不竭深切，KIT/PDGFRA野生型GIST的各类致病基因逐步获得阐明，此中约50%是SDH缺陷型GIST［5］。做为一种同时参取三羧酸轮回和电子传送链的主要酶复合物，SDH的缺失间接导致琥珀酸正在细胞内堆积，干扰多种酶促反映的一般进行，进而激发一系列表不雅遗传学改变（如DNA及组卵白的甲基化程度）及代谢改变（如HIF1α一般不克不及降解）［8］，这些改变或染色质的空间布局（如CTCF绝缘子）［14］，或发生错误的信号因子（如HIF1），最终触发非常靶基因表达（如VEGF、FGFs等），推进肿瘤发生成长［8］。
［25］ 汪明，曹晖.从2020年国表里次要指南更新变化解读胃肠间质瘤精准诊治［J］.中国适用外科，2021，41（2）：125-129.