“细胞因子风暴”，也即“炎症风暴”是新冠肺炎沉症灭亡的一个主要缘由，其特点是浩繁细胞发生和大量的促炎细胞因子。这种失控的炎症反映可导致传染性休克、多器官毁伤，以至最终导致器官衰竭。很多炎症相关基因表达和机体免疫应对取病原菌宿从巨噬细胞基因组DNA的去甲基化相关，而表不雅遗传酶TET2巨噬细胞里最次要的DNA去甲基化酶。因而，TET酶活性的调控对于炎症的医治起到主要感化。
已知致癌代谢物往往“静态”TET等表不雅润色酶，而衣康酸是正在巨噬细胞激活过程中逐步堆集的代谢物，可以或许“动态”调理TET活性。这以致TET（次要是TET2）调控的炎症基因甲基化升高和表达下调，对NF-κB等通持续激活和细胞因子风暴起到“刹车”感化，对于保障机体功能稳态至关主要。
2022年3月7日，复旦大学生物医学研究院叶丹课题组正在Nature Cell Biology颁发研究论文，找到了一种靶向TET2的小剂——衣康酸（Itaconic acid, ITA）。近年来，已有研究证明ITA是一种免疫调理性抗炎代谢物[1]，但其抗炎机制以及取表不雅遗传润色的关系尚不清晰，叶丹团队的此项研究初次报道ITA是新的调控表不雅遗传的代谢物，且TET2是衣康酸抗炎的主要功能靶标。这意味着以TET2为靶点酶，衣康酸为剂药效团起点，有但愿开辟医治过度炎症反映（包罗细胞因子风暴分析征）的全新抗炎药物。研究为这类药物开辟及相关根本研究供给了理论根据和尝试根本。
叶丹所正在科研团队分工明白、连合协做，从“卵白翻译后润色调控代谢酶”和“代谢物调控表不雅遗传”两个角度，分解代谢失衡推进肿瘤发生成长相关机制，力争为发觉针对代谢收集调控的药物靶点、靶向药物干涉及晚期防止诊治供给新的思和策略。叶丹课题组合影
可见，衣康酸比已知致癌代谢物对表不雅润色酶TET的性和选择性都更强，将为TET性剂研发和相关根本研究供给新思。
表不雅遗传酶TET家族共有三个（TET1/2/3），参取DNA自动去甲基化过程，取基因调控亲近相关。以往研究表白，正在细菌、病毒、实菌等病原菌传染时，宿从巨噬细胞的基因组DNA发生去甲基化，激活NF-κB及干扰素通等炎症相关基因表达和机体免疫应对。
叶丹研究员向果壳引见并总结：取这几种致癌代谢物比拟，衣康酸调控TET活性具有以下三个特点——
叶丹及团队发觉2-羟基戊二酸（D-2-HG取L-2-HG）、琥珀酸（Succinate）、延胡索酸（Fumarate）也可以或许合作性连系并TET酶[3-5]。它们是由突变代谢酶正在肿瘤细胞中堆集而发生的致癌代谢物。也已取临床团队积极沟通，叶丹研究员引见：“衣康酸抗炎靶标以及衣康酸正在表不雅遗传调控中感化的发觉，正在前期研究中，因而，但愿可以或许找到合适的契机和本色性地推进根本-临床研究。”针对相关药物的研发，开辟TET2剂将有帮于正在病原菌传染时避免机体的过度免疫反映和惹起的组织毁伤。团队发觉Tet2是巨噬细胞里最次要的DNA去甲基化酶，并耽误小鼠期。具有较明白的临床使用前景。叶丹及团队已搭建了体外高通量筛选和体内功能验证系统，还发觉通过Tet2基因突变或Tet酶活，可以或许显著缓解LPS的小鼠内毒素血症、降低血浆细胞因子程度、缓解肺水肿和肝毁伤，
研究团队通细致菌脂多糖(Lipopolysaccharide，LPS，一种常见的内毒素，常用于成立急性炎症模子)巨噬细胞Irg1表达，发觉ITA浓度可正在8小时内从近乎为零升高至3-4 mM，同时TET2活性。组阐发表白，70%以上的LPS炎症基因凡是受ITA和Tet2的调理，如TNF、Toll样受体和NF-κB等参取先天免疫和炎症反映的细胞因子介导信号通（如下图所示）。此外，团队发觉正在内毒素血症的动物模子中，外源ITA能细胞因子风暴、缓解小鼠肝肺毁伤和耽误期，该感化仅发生正在野生型小鼠，而正在Tet2催化核心失活突变体（Tet2HXD）的小鼠中并不存正在。这无力了TET2是衣康酸抗炎的主要功能靶标。衣康酸对TET的性取选择性劣势
已知致癌代谢物影响TET和其他表不雅润色酶活性的选择性不高，而衣康酸TET的性更强，这可能取衣康酸特有的不饱和羧酸布局相关（需要进一步验证）。
“目前虽然已有贸易化的TET剂，如Bobcat339 TET1 和 TET2 的 IC50 值别离为 33 μM 和 73 μM，这类剂并非天然产品，其TET性需要进一步考量。比拟之下，衣康酸是天然代谢物小，并且衣康酸正在巨噬细胞脱靶点，副感化小。”叶丹研究员向果壳引见道。